1817年，英国医生詹姆斯·帕金森博士发表了一篇关于震颤麻痹的简短讲话，报告了六名患者，其中三名是他在英国伦敦街头观察到的。这是首次明确描述帕金森病(PD)。1877年，法国医生让-马丁·夏科(Jean-Martin Charcot)正式给这种疾病命名，随后受到广泛关注。
200多年后，帕金森病已经成为仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病，影响着数百万人的健康。中国也是帕金森病患者最多的国家。世界卫生组织专家预测，到2030年，中国帕金森病患者将达到500万。
北京时间6月8日晚，顶级学术期刊《自然》(Nature)在线发表了一项由麻省理工学院、浙江大学医学院和中国科学院深圳先进技术研究所联合完成的研究，题为“靶向丘脑回路拯救运动和PD小鼠的情绪缺陷”。
在急性帕金森病小鼠模型中，研究小组发现，利用化学遗传手段操作丘脑束旁核(PF)投射尾状壳核的神经元，可以使小鼠运动恢复较长时间，而长期增强PF下丘脑核(STN)环突触的光遗传学(LTP)可以恢复运动学习行为。此外，激活投射到伏隔核(NAc)的PF神经元可以改善小鼠的抑郁样表型。
值得注意的是，这项研究不仅确定了帕金森小鼠运动和非运动障碍的回路机制，还提出了一种令人兴奋的治疗方法。“我们发现不同回路的烟碱乙酰胆碱受体可以作为改善帕金森病某些表型的分子靶点。”研究小组认为，针对PF的丘脑回路可能是治疗帕金森病运动和非运动障碍的有效策略。
冯1982年毕业于浙江医科大学获学士学位，1985年毕业于上海第二医科大学获硕士学位，1995年毕业于美国纽约州立大学水牛城分校获博士学位，后在圣路易斯华盛顿大学从事博士后研究工作。2000年，他成为杜克大学医学中心神经生物学系的助理教授，2008年晋升为副教授。2010年，他加入了麻省理工学院，成为了波伊特拉斯的终身教授。长期以来，它专注于研究突触和回路的功能以及神经系统疾病的机制，并创造了神经系统研究的新技术。
帕金森病的治疗不仅限于运动症状。
“三年前，我看到旁边一个亲戚走得有点慢，然后我看到他的字越来越小。我一看就知道他哪里不对劲了。”复旦大学附属华山医院院长茅颖教授此前曾以一位85岁的帕金森患者的亲属患帕金森病为例，向本报记者说明了这位患者的情况。
其实这种症状只是帕金森患者容易观察到的运动症状。帕金森病是中老年人常见的神经退行性疾病。主要病理变化是黑质致密部多巴胺能神经元进行性变性和路易体形成。临床表现包括震颤、肌强直、迟缓、姿势平衡障碍等运动症状，以及睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状。
流行病学调查显示，欧美60岁以上帕金森病患病率达到1%，80岁以上超过4%。我国65岁以上人群患病率为1.7%，与欧美国家相近。随着病情的发展，帕金森病的运动和非运动症状会逐渐加重。
张颖说，“运动障碍是帕金森病的主要症状，因此目前对帕金森病的研究和治疗集中在运动功能上，并取得了良好的进展。”
《中国帕金森病治疗指南》中提到，左旋多巴是目前帕金森病的标准治疗药物，也是最有效的帕金森病对症治疗药物。但在大多数患者中，随着病情的进展和左旋多巴的长期使用，会出现运动并发症，包括症状波动和运动障碍。
另外，手术方法主要有髓核破坏术和脑深部电刺激术。DBS因其相对无创、安全、可控而成为目前主要的手术选择。手术靶点主要包括内侧苍白球(GPi)和丘脑底核(STN)。目前认为这两个靶点对震颤、强直、运动迟缓、运动障碍有显著疗效，但丘脑底核-DBS在显著减少抗帕金森病药物用量方面更有优势。
然而，我们面临的困境是，这些治疗方法，无论是药物还是手术，都只能改善症状，而不能阻止疾病的发展，更谈不上治愈。
除了运动症状，对帕金森患者非运动症状的治疗几乎是空白。“任何治疗策略的制定都需要科学家研究这些表型的发病机制，但目前对帕金森病非运动症状的研究相对较少。”张颖提到。
“帕金森病患者还有很多非运动症状，比如抑郁、睡眠障碍等。这些症状和运动障碍一样，严重影响患者的生活质量。张颖说，“如果患者的运动功能得到改善，情绪和睡眠质量得到改善，这将是帕金森病临床治疗的一大进步。”
大脑是一个复杂的网络，冯团队的长期研究方向之一是突触和回路的功能以及精神疾病的机制。“我们希望为治疗与衰老相关的神经退行性疾病提供新思路。”在这项研究中，张颖等人想回答:帕金森病运动和非运动障碍的神经回路机制的确定是否会导致新的治疗方法？
以及丘脑的不同细胞亚群:分别影响哪些症状？
丘脑是间脑的主要结构。人的丘脑是两个椭圆形的灰质核团，每个长约5.7厘米。两侧的丘脑通过丘脑间的键合有一定程度的联系。与丘脑基底节有广泛联系，对运动行为有重要贡献。以往的研究和临床研究也证明，丘脑底核-DBS可以调节帕金森病相关的病理生理变化。
值得注意的是，在人类等哺乳动物中，大脑的新皮层取代了中脑和丘脑，一般认为高等动物的丘脑主要在信号传递中起中继作用。然而，越来越多的研究表明，丘脑的功能远非“中继站”那么简单。
张颖提到，这项研究工作开始于大约5年前，与此同时，研究小组最近发表了另一项关于另一个丘脑核在衰老引起的认知下降中的作用的研究。
今年5月，冯·的团队在《美国国家科学院院刊》上发表了一项研究。张颖等人利用实验室最新的转基因小鼠，特异性调节前丘脑(ANT)的不同亚区，发现前腹侧区(AV)特异性介导工作记忆的储存。随着小鼠的衰老，工作记忆下降，丘脑前部神经元兴奋性降低。研究小组通过光遗传学的方法提高了这组神经元的活性，表明它可以显著改善老年小鼠的工作记忆功能。
“这些工作的进展与我们去年发表的一项探索不同疾病共享机制的研究有关。该研究向我们指出了一种可能性，即丘脑，一个被认为是大脑转运的大脑区域，可能参与了更多意想不到的‘非转运’功能，同时参与了不同大脑疾病的发病机制。”张颖说。
以往的研究表明，丘脑束旁核与基底神经节的几个核团有投射关系，主要投射到背侧纹状体(即尾壳核CPu)、下丘脑核(STN)和腹侧纹状体(即伏隔核NAc)。然而，这些PF亚群及其回路的生理特征尚未得到广泛研究。
通过顺行追踪和逆行追踪技术，研究小组发现投射CPu或STN的PF神经元混杂在外侧PF，而投射NAc的PF神经元(PFNAc)位于内侧PF，这表明PF亚组的空间位置存在差异。在基本电生理特性方面，PFCPu和PFSTN神经元相似，而PFNAc神经元不同，表现出最独特的电生理特性。同时，与PFSTN环相比，PFCPu环和PFNAc环的光生电流更大。
研究小组认为，这些观察结果表明，投射到CPu、STN和NAc的PF神经元属于不同的亚群。
丘脑束旁核有三种不同的特异性投射亚型。
接下来，研究小组研究了不同PF亚群的功能。虽然PFSTN神经元抑制对小鼠的运动无影响，但PFCPu神经元抑制可显著增加运动，比对照组小鼠增加22.81%。该论文引用了之前的一项研究，并提到在该研究中，研究小组使用化学遗传技术抑制了整个PF，但没有观察到明显的变化。他们认为，这些不同的实验表明，操纵PF特异性投射可能更有效地揭示特定行为的贡献。
研究小组还通过旋转杆疲劳实验测试了这些PF亚群是否与运动学习有关。旋转杆疲劳试验是一种检测啮齿动物运动功能的简便方法。它可以通过测量动物在滚轴上行走的持续时间来评估中枢神经系统的疾病或损伤以及药物对运动协调和疲劳的影响。他们发现，尽管PFCPu神经元有助于一般的运动活动，但PFSTN神经元对运动学习至关重要，揭示了这两个PF亚群的不同功能。
还提到一般认为STN的主要细胞类型表达谷氨酸标记物VGLUT2。然而，STN还包含一个parvalbumin (PV，由Pvalb基因编码)阳性亚群，仍需研究。他们通过实验发现，PF神经元投射到Pvalb+ STN神经元的数量比投射到Vglut2+ STN神经元的数量多。通过进一步支持抑制，只有Pvalb+抑制小鼠在运动学习中受损，进一步支持了Pvalb+ STN神经元在运动学习中的作用。
更重要的是，研究团队在啮齿类动物中发现的STN机制在高等物种中可能是保守的，例如非人灵长类动物，甚至在人类中也是如此。
投射CPu和STN的PF神经元介导不同的运动行为。
此外，虽然研究小组使用化学遗传学抑制PFNAc神经元，发现这一亚群在运动测试中并不发挥关键作用，但是，考虑到NAc在焦虑和抑郁中发挥关键作用，他们随后通过高架零迷宫测试测试PFNAc抑制的小鼠来测试焦虑，以及三种常用的检测抑郁样状态的测试，即糖水偏好测试、强迫游泳测试和悬尾测试。
结果表明，与对照组相比，PFNAc神经元抑制小鼠在糖水偏爱试验中下降14.75%，在强迫游泳试验中上升38.28%，在悬尾试验中上升39.83%。这进一步支持了PFNAc神经元在奖赏加工中的作用，并揭示了PFNAc亚群在非运动行为中的关键作用。
NAc的投射PF神经元介导抑郁样行为。
需要指出的是，由于缺乏具体的技术手段，以往的研究大多无法区分每个丘脑脑区，对单个丘脑脑区内不同细胞亚群的研究很少。
张颖强调，“我们现在知道，这些不同的细胞亚群在帕金森病各种症状的发病机制中扮演着不同的角色。如果我们不区分这些亚群，而是从总体上调节整个丘脑，那么在改善疾病症状方面将很难看到一致的效果。”
找到了分子靶点，但临床上还有很多关键问题需要解决。
这些基础研究成果能给帕金森病的临床治疗带来哪些新的提示？
研究团队为了这个答案继续探索，通过双侧黑质致密部注射6-羟基多巴胺，建立了急性帕金森小鼠模型(PD小鼠)。
与帕金森病患者相似，帕金森病小鼠模型存在运动和运动学习障碍。发现急性抑制PFCPu神经元可立即改善PD模型小鼠的行为。然而，他们发现这种改善并没有持续多久，但令他们惊讶的是，延长对PFCPu神经元的抑制可以恢复PD模型小鼠长达10天的长期运动。
值得一提的是，之前的研究表明，激活PFSTN环路可以增加运动量。在这项研究中，张颖等人发现PFSTN环路对于运动学习是必要的，并且该环路在PD模型小鼠中也被削弱。研究小组认为，结合这些观察结果表明，PFSTN环路的激活可能会缓解帕金森运动和运动学习障碍。
除了运动表型，在PD小鼠中也可以观察到抑郁样症状。利用微创光遗传学方法调节PFNAc神经元，研究小组证明了在PD小鼠中激活这种特定的PF亚群足以缓解抑郁样行为。
然而，研究小组指出，女性的抑郁症发病率约为男性的两倍，他们的研究结果仅基于雄性小鼠。未来需要进一步的研究来确定这些循环操作在雌性小鼠中是否同样有效。
研究小组进一步测试了是否可以通过分子靶标实现类似的效果。最后，通过筛选，他们发现针对不同PF回路的烟碱乙酰胆碱受体提供了一种潜在的兴奋治疗，即它们可以缓解PD中的运动和非运动障碍。
张颖说，总的来说，这项研究发现，不同回路的nAChRs可以作为改善帕金森病某些表型的分子靶点。
针对不同回路的NAChRs可以改善帕金森表型。
但是，任何基础研究都需要经历一个非常漫长的过程，才能最终有机会走向临床。“第一个问题是，我们在研究中使用了这些靶点的激动剂或拮抗剂。众所周知，这些受体在大脑中广泛表达，使用这些激动剂或拮抗剂必然会引起潜在的副作用。如何以无创的方式对目标脑区的分子靶点进行特异性调控，是我们正在解决的问题。”
张颖提到的第二个问题是，这项研究使用小鼠模型进行系统研究。“在接下来的时间里，我们将验证在小鼠身上发现的致病机制，以及分子靶点是否适用于灵长类动物。”
值得注意的是，这项研究也向我们展示了新技术在神经科学中应用的重要性。冯的团队长期以来也致力于创造神经系统研究的新技术。在这项研究中，还使用了该团队开发的基于SOUL蛋白的光遗传学技术。
所谓光遗传学是光学和遗传学技术的结合。通过这项技术，研究人员可以精确控制活体动物，甚至是自由活动的动物的大脑、脊髓和外周神经中特定类型神经元的活动。2010年，光遗传学被Nature Methods选为年度方法，同年被Science认为是最近十年的突破之一。
“近年来，光遗传学的发展为脑疾病机制的研究提供了新的方法；同时，基因编辑的研究和跨越血脑屏障的小分子的开发，也让科学研究在临床转化的方向上更进一步。”研究团队告诉论文，科研的进步离不开技术的发展，重要技术的出现可以带来整个研究领域的革命。
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